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“神药”二甲双胍或可逆转肺纤维化 | Nature子刊
发布时间:2018-07-05
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肺纤维化(Pulmonary fibrosis)会发生于肺部损伤之后,比如感染、放化疗或者其他不明原因(例如特发性肺纤维,IPF)。IPF是一种进行性、纤维化性间质性肺疾病,全球有超500万患者。


虽然目前在肺纤维化的病理机制方面已经取得了重大进展,但是这一疾病依然缺乏有效的治疗干预手段。现在,来自于阿拉巴马大学的科学家们首次证实,二甲双胍可以逆转已发生的肺纤维化。


二甲双胍素有“神药”的称号,是一种被广泛使用的糖尿病药物。在最新的研究中,由Victor Thannickal教授和Jaroslaw Zmijewski副教授带领的团队,利用IPF患者的肺组织、患有肺纤维化的小鼠模型进行试验,揭示了二甲双胍治疗肺纤维化的潜力以及背后的机制。


AMPK


这项研究的重点是AMP活化蛋白激酶(AMPK),一种能够感知细胞内能量状态并调控新陈代谢的酶。Victor Thannickal团队发现,来自于IPF患者的肺纤维化区域细胞的AMPK活性较低。


在纤维化发生过程中,肌成纤维细胞会累积细胞外胶原纤维。这些肌成纤维细胞具有代谢活性,会自主抵抗程序性细胞死亡。

Jaroslaw ZmijewskiVictor Thannickal. Credit: UAB


二甲双胍的潜力


研究发现,二甲双胍或者另一种激活剂AICAR,可以激活肌成纤维细胞中的AMPK活性,从而降低肺纤维化过程。同时,AMPK的激活会促进肌成纤维细胞产生新的线粒体,并使细胞对细胞凋亡的敏感性正常化。


研究团队以一种因为使用了化疗药物博来霉素(bleomycin)而发生肺纤维化的小鼠作为模型,在肺部受损后的第三周开始,利用二甲双胍进行治疗,直至第五周。结果发现,二甲双胍可以加快已经发生的肺纤维消退!


而且,在AMPK敲除的突变小鼠中,这一消退作用并没有出现。这意味着,二甲双胍的作用依赖于AMPK。


“我们发现,AMPK可以作为一种关键的代谢开关,通过调控从合成代谢转变为分解代谢的平衡,促成纤维化的恢复。” Victor Thannickal总结道,“此外,研究证实,通过二甲双胍或者其他药物激活AMPK参与的促分解过程,可能是治疗进展性纤维化疾病的有效策略。”